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Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Classe del medicinale	Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax)	Osservazioni cliniche
Antagonista dei recettori Alfa₁-adrenergici	↑Alfuzosina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare una ipotensione severa ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antagonista dei recettori Alfa₁-adrenergici	↑Tamsulosina	Tamsulosina è ampiamente metabolizzata, principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2D6, entrambi inibiti da ritonavir. Evitare l’uso concomitante con Paxlovid.
Derivati dell'anfetamina	↑Anfetamina	Ritonavir somministrato a dosi elevate secondo il suo precedente utilizzo come agente antiretrovirale è probabile che inibisca il CYP2D6 e di conseguenza si prevede che aumenti la concentrazione di anfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti avversi quando questi medicinali sono co-somministrati con Paxlovid.
Analgesici	↑Buprenorfina (57%, 77%),	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del suo metabolita attivo non ha determinato cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, potrebbe non essere necessaria una modifica della dose di buprenorfina quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Analgesici	↑Fentanil, ↑Ossicodone	Ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici narcotici. Se è necessario l’uso concomitante con Paxlovid, prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di questi analgesici narcotici e monitorare attentamente gli effetti terapeutici e quelli indesiderati (inclusa la depressione respiratoria). Per ulteriori informazioni, fare riferimento agli RCP dei singoli prodotti.
Analgesici	↓Metadone (36%, 38%)	Può essere necessario aumentare la dose di metadone quando somministrato in concomitanza a ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico a causa dell’induzione della glucuronidazione. Monitorare attentamente i pazienti in terapia di mantenimento con metadone per la comparsa di effetti da astinenza. La modifica della dose deve essere considerata in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
Analgesici	↓Morfina	I livelli di morfina possono essere ridotti a causa dell’induzione della glucuronidazione da parte di ritonavir co-somministrato come potenziatore farmacocinetico.
Analgesici	↑Petidina	La co-somministrazione potrebbe comportare un aumento o un prolungamento degli effetti degli oppioidi. Se è necessario l’uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio di petidina. Monitorare in caso di depressione respiratoria e sedazione.
Analgesici	↓Piroxicam	Diminuzione dell’esposizione a piroxicam a causa dell’induzione del CYP2C9 dovuta a Paxlovid.
Antianginosi	↑Ranolazina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La co-somministrazione con ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antiaritmici	↑Amiodarone, ↑Flecainide	Considerato il rischio di un aumento sostanziale dell’esposizione ad amiodarone o flecainide e, di conseguenza, dei relativi eventi avversi, la co-somministrazione deve essere evitata a meno che si prenda in considerazione un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Antiaritmici	↑Digossina	Questa interazione può essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-gp da parte di ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Si prevede un aumento della concentrazione di digossina. Monitorare i livelli di digossina, se possibile, e la sicurezza ed efficacia della stessa.
Antiaritmici	↑Disopiramide	Ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di disopiramide e ciò potrebbe comportare un aumento del rischio di eventi avversi come aritmie cardiache. Si deve usare cautela e si raccomanda di monitorare la concentrazione terapeutica di disopiramide, se disponibile.
Antiaritmici	↑Dronedarone, ↑Propafenone, ↑Chinidina	È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dronedarone, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antiasmatici	↓Teofillina (43%, 32%)	Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina quando co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Antitumorali	↑Abemaciclib	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. La co-somministrazione di abemaciclib e Paxlovid deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al RCP di abemaciclib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate ad abemaciclib.
Antitumorali	↑Afatinib	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa della Proteina di Resistenza del Cancro al Seno (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità dell’aumento dell’AUC e della Cmax dipende dalla tempistica della somministrazione di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di afatinib con Paxlovid (fare riferimento al RCP di afatinib). Monitorare le reazioni avverse correlate ad afatinib.
Antitumorali	↑Apalutamide	Apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir, con il conseguente potenziale di eventi avversi gravi, comprese le convulsioni. L’uso concomitante di Paxlovid con apalutamide è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antitumorali	↑Ceritinib	Le concentrazioni sieriche di ceritinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di ceritinib con Paxlovid. Fare riferimento al RCP di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate a ceritinib.
Antitumorali	↑Dasatinib, ↑Nilotinib, ↑Vinblastina, ↑Vincristina	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir con conseguente potenziale aumento dell’incidenza di eventi avversi.
Antitumorali	↑Encorafenib, ↑Ivosidenib	Le concentrazioni sieriche di encorafenib o ivosidenib possono essere aumentate quando co-somministrato con ritonavir, il che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. Evitare la co-somministrazione di encorafenib o ivosidenib. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve usare ritonavir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.
Antitumorali	Enzalutamide	Enzalutamide è un potente induttore del CYP3A4 e ciò può portare a una riduzione dell’esposizione a Paxlovid, a una potenziale perdita della risposta virologica e a possibile resistenza. L’uso concomitante di enzalutamide con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Antitumorali	↑Fostamatinib	La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita R406 di fostamatinib con conseguenti eventi avversi correlati alla dose come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al RCP di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose se si verificano tali eventi.
Antitumorali	↑Ibrutinib	Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di tossicità compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve utilizzare ritonavir, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per la tossicità.
Antitumorali	↑Neratinib	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. L’uso concomitante di neratinib con Paxlovid è controindicato a causa di potenziali reazioni gravi e/o potenzialmente fatali, inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antitumorali	↑Venetoclax	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di aumento ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP e fare riferimento al RCP di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento e stanno assumendo una dose giornaliera costante di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax a 100 mg o meno (o ridurre almeno del 75% se già modificata per altri motivi) se utilizzato con potenti inibitori del CYP3A.
Anticoagulanti	↑Apixaban	La combinazione di inibitori della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4 aumenta i livelli ematici di apixaban e il rischio di sanguinamento. Le raccomandazioni posologiche per la co-somministrazione di apixaban con Paxlovid dipendono dalla dose di apixaban. Per dosi di apixaban da 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ridurre la dose di apixaban del 50%. Nei pazienti che già assumono apixaban 2,5 mg due volte al giorno, evitare la co-somministrazione con Paxlovid.
Anticoagulanti	↑Dabigatran (94%, 133%)*	Si prevede che la somministrazione concomitante di Paxlovid aumenti le concentrazioni di dabigatran con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Ridurre la dose di dabigatran o evitare l’uso concomitante.
Anticoagulanti	↑Rivaroxaban (153%, 53%)	L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta ad un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Paxlovid non è raccomandato nei pazienti che ricevono rivaroxaban.
Anticoagulanti	Warfarin, ↑↓S-Warfarin (9%, 9%), ↓↔R-Warfarin (33%)	L’induzione del CYP1A2 e CYP2C9 porta a livelli ridotti di R-warfarin mentre si osserva un piccolo effetto farmacocinetico su S-warfarin quando co-somministrato con ritonavir. Livelli ridotti di R-warfarin possono portare a una riduzione dell’effetto anticoagulante, pertanto si raccomanda di monitorare i parametri della coagulazione quando warfarin è co-somministrato con ritonavir.
Anticonvulsivanti	Carbamazepina*, Fenobarbitale, Fenitoina, Primidone	Carbamazepina riduce AUC e C_max di nirmatrelvir rispettivamente del 55% e del 43%. Fenobarbitale, fenitoina e primidone sono potenti induttori del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir e ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. L’uso concomitante di carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e primidone con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Anticonvulsivanti	↑Clonazepam	Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di clonazepam quando co-somministrato con Paxlovid e si raccomanda il monitoraggio clinico.
Anticonvulsivanti	↓Divalproex, Lamotrigina	Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con ritonavir.
Anticorticosteroidi	↑Ketoconazolo (3,4 volte, 55%)	Ritonavir inibisce il metabolismo di ketoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza di reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando co-somministrato con ritonavir.
Antidepressivi	↑Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Sertralina	È probabile che ritonavir somministrato a dosi elevate secondo il suo precedente utilizzo come agente antiretrovirale inibisca il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenti le concentrazioni di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir.
Antigottosi	↑Colchicina	Si prevede che le concentrazioni di colchicina aumentino in caso di co-somministrazione con ritonavir. In pazienti trattati con colchicina e ritonavir (inibizione del CYP3A4 e della P-gp) sono state riportate interazioni farmacologiche potenzialmente fatali e fatali. L’uso concomitante di colchicina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Anti HCV	↑Glecaprevir/pibrentasvir	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Paxlovid non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di innalzamento delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.
Anti HCV	↑Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione di OATP1B da parte di ritonavir. La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e Paxlovid non è raccomandata. Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Antistaminici	↑Fexofenadina	Ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-gp quando somministrato come potenziatore farmacocinetico, determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina.
Antistaminici	↑Loratadina	Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando loratadina è co-somministrata con ritonavir.
Antistaminici	↑Terfenadina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Anti-HIV	↑Bictegravir/ ↔Emtricitabina/ ↑Tenofovir	Ritonavir può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir attraverso l’inibizione del CYP3A. Si prevede che ritonavir aumenti l’assorbimento di tenofovir alafenamide mediante l’inibizione della P-gp, aumentando così la concentrazione sistemica di tenofovir.
Anti-HIV	↑Efavirenz (21%)	Quando efavirenz è co-somministrato con ritonavir è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse (ad es. capogiro, nausea, parestesia) e risultati di laboratorio anomali (aumento degli enzimi epatici). Per ulteriori informazioni, fare riferimento al RCP di efavirenz.
Anti-HIV	↑Maraviroc (161%, 28%)	Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc a causa dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al RCP di maraviroc.
Anti-HIV	↓Raltegravir (16%, 1%)	La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir determina una riduzione minore dei livelli di raltegravir.
Anti-HIV	↓Zidovudina (25%, ND)	Ritonavir può indurre la glucuronidazione di zidovudina, con conseguente lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non dovrebbero essere necessarie modifiche della dose.
Antiinfettivi	↓Atovaquone	Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, induce glucuronidazione e di conseguenza si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando atovaquone è co-somministrato con ritonavir.
Antiinfettivi	↑Bedaquilina	Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. A causa del rischio di eventi avversi correlati a bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina e ritonavir deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’elettrocardiogramma e delle transaminasi (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina).
Antiinfettivi	↑Claritromicina (77%, 31%), ↓Metabolita 14-OH della claritromicina (100%, 99%)	A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con funzione renale normale. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Per i pazienti con compromissione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min la dose deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2 del RCP per i pazienti con compromissione renale severa).
Antiinfettivi	Delamanid	Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. In uno studio di interazione farmacologica su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione al metabolita DM-6705 di delamanid è aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se si ritiene necessaria la co-somministrazione di delamanid con ritonavir, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente durante l’intero periodo di trattamento con Paxlovid (vedere paragrafo 4.4 del RCP e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di delamanid).
Antiinfettivi	↑Eritromicina, ↑Itraconazolo*	Itraconazolo aumenta AUC e Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 39% e del 19%. Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo ed eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando eritromicina o itraconazolo sono co-somministrati con ritonavir.
Antiinfettivi	↑Acido fusidico (somministrato per via sistemica)	Considerato il rischio di un aumento sostanziale dell’esposizione all’acido fusidico (somministrato per via sistemica) e, di conseguenza, degli eventi avversi correlati, la co-somministrazione deve essere evitata salvo adottare un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Antiinfettivi	↑Rifabutina (4 volte, 2,5 volte), ↑Metabolita 25-O-desacetil della rifabutina (38 volte, 16 volte)	A causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir, è previsto un aumento dell’esposizione alla rifabutina. E’ raccomandato un approccio multidisciplinare per gestire in sicurezza la co-somministrazione e la necessità di una riduzione della dose di rifabutina.
Antiinfettivi	Rifampicina, Rifapentina	Rifampicina e rifapentina sono potenti induttori del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir, a una potenziale perdita della risposta virologica e a possibile resistenza. L’uso concomitante di rifampicina o rifapentina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antiinfettivi	Sulfametossazolo/trimetoprim	Non dovrebbe essere necessaria una modifica della dose di sulfametossazolo/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.
Antiinfettivi	↓Voriconazolo (39%, 24%)	La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Agenti antiparassitari	↓Albendazolo	Possono verificarsi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di albendazolo e del suo metabolita attivo a causa dell’induzione da parte di ritonavir, con rischio di diminuzione dell’efficacia di albendazolo. Si raccomandano il monitoraggio clinico della risposta terapeutica e il possibile adeguamento del dosaggio di albendazolo durante il trattamento con Paxlovid e in seguito all’interruzione.
Antipsicotici	↑Clozapina	Considerato il rischio di un aumento dell’esposizione alla clozapina e, di conseguenza, degli eventi avversi correlati, la co-somministrazione deve essere evitata salvo adottare un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Antipsicotici	↑Aloperidolo, ↑Risperidone, ↑Tioridazina	È probabile che ritonavir inibisca il CYP2D6 e si prevede quindi che aumenti le concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir.
Antipsicotici	↑Lurasidone	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone. La co-somministrazione con lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antipsicotici	↑Pimozide	La co-somministrazione con ritonavir è probabile che generi un incremento delle concentrazioni di pimozide nel plasma ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antipsicotici	↑Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La co-somministrazione di Paxlovid e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata a quetiapina (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Agenti per iperplasia prostatica benigna	↑Silodosina	La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
β2-agonista (a lunga durata d’azione)	↑Salmeterolo	Ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, è previsto un aumento pronunciato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, con conseguente aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo, inclusi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Pertanto, evitare l’uso concomitante con Paxlovid.
Calcioantagonisti	↑Amlodipina, ↑Diltiazem, ↑Felodipina, ↑Nicardipina, ↑Nifedipina, ↑Verapamil	Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei calcioantagonisti. Deve essere adottato un approccio multidisciplinare per essere guidati verso il miglior modo di gestire l’interazione farmacologica mediante riduzione della dose o anche mediante sospensione temporanea del calcioantagonista quando co-somministrato con Paxlovid. Inoltre, in caso di co-somministrazione, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti terapeutici e avversi durante la co-somministrazione. Per ulteriori informazioni, fare riferimento agli RCP dei singoli calcioantagonisti.
Calcioantagonisti	↑Lercanidipina	Considerato il rischio di un aumento significativo dell’esposizione alla lercanidipina e, di conseguenza, degli eventi avversi correlati, la co-somministrazione deve essere evitata salvo adottare un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Agenti cardiovascolari	↑Aliskiren	Evitare l’uso concomitante con Paxlovid.
Agenti cardiovascolari	↑Cilostazolo	Si raccomanda l’adeguamento del dosaggio di cilostazolo. Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di cilostazolo.
Agenti cardiovascolari	Clopidogrel	La co-somministrazione con clopidogrel può diminuire i livelli del metabolita attivo di clopidogrel. Evitare l’uso concomitante con Paxlovid.
Agenti cardiovascolari	↑Eplerenone	La co-somministrazione con eplerenone è controindicata a causa della potenziale iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Agenti cardiovascolari	↑Ivabradina	La co-somministrazione con ivabradina è controindicata a causa del rischio di bradicardia o disturbi della conduzione (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Agenti cardiovascolari	↑Ticagrelor	Considerato il rischio di un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor e, di conseguenza, dei relativi eventi avversi, la co-somministrazione deve essere evitata salvo adottare un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica	↑Elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor, ↑Ivacaftor, ↑Tezacaftor/ivacaftor	Ridurre il dosaggio in caso di co-somministrazione con Paxlovid. Per ulteriori informazioni, fare riferimento agli RCP dei singoli prodotti.
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica	Lumacaftor/ivacaftor	La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale perdita della risposta virologica e della possibile resistenza (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4).	↑Saxagliptin	Si raccomanda un adeguamento del dosaggio di saxagliptin a 2,5 mg una volta al giorno.
Antagonisti dell’endotelina	↑Bosentan	La co-somministrazione di bosentan e ritonavir ha comportato un aumento delle concentrazioni massime di bosentan allo stato stazionario (C_max)) e l’AUC. Evitare l’uso concomitante con Paxlovid. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al RCP di bosentan.
Antagonisti dell’endotelina	↑Riociguat	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con Paxlovid non è raccomandata (fare riferimento al RCP di riociguat).
Derivati dell’ergot	↑Diidroergotamina, ↑Ergonovina, ↑Ergotamina, ↑Metilergonovina	È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Agente per la motilità gastrointestinale	↑Cisapride	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Prodotti erboristici	Erba di San Giovanni	Preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) per via del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche ed effetti clinici ridotti di nirmatrelvir e ritonavir; pertanto, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Inibitori della HMG Co-A reduttasi	↑Lovastatina, Simvastatina	Si prevede che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che dipendono fortemente dal metabolismo del CYP3A, come lovastatina e simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate quando somministrati contemporaneamente a ritonavir a dosi elevate secondo il suo precedente utilizzo come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. Poiché l’aumento delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina può predisporre i pazienti a miopatie, inclusa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG Co-A reduttasi	↑Atorvastatina, Rosuvastatina (31%, 112%)*	Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A per il metabolismo. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, è stato riportato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina con la co-somministrazione di ritonavir. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere il risultato dell’inibizione del trasportatore. Quando usato con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, devono essere somministrate le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina.
Inibitori della HMG Co-A reduttasi	↑Fluvastatina, Pravastatina	Sebbene non dipenda dal CYP3A per il metabolismo, l’esposizione a pravastatina e fluvastatina può essere aumentata a causa dell’inibizione del trasportatore. Durante il trattamento con Paxlovid, prendere in considerazione di sospendere temporaneamente pravastatina e fluvastatina.
Contraccettivi ormonali	↓Etinilestradiolo (40%, 32%)	A causa delle riduzioni delle concentrazioni di etinilestradiolo, devono essere presi in considerazione metodi contraccettivi di barriera o non ormonali durante l’uso concomitante di Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo l’interruzione di Paxlovid. È probabile che ritonavir modifichi il profilo di sanguinamento dell’utero e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo.
Immunosoppressori	↑Voclosporina	La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Immunosoppressori	Inibitori della calcineurina: ↑Ciclosporina, ↑Tacrolimus Inibitori di mTOR: ↑Everolimus, ↑Sirolimus	Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus. Questa co-somministrazione deve essere considerata solo con un monitoraggio attento e regolare delle concentrazioni ematiche dell’immunosoppressore, per ridurre la dose dell’immunosoppressore in conformità alle linee guida più recenti ed evitare una sovraesposizione con conseguente aumento delle reazioni avverse gravi dell’immunosoppressore. È importante che il monitoraggio attento e regolare sia effettuato non solo durante la co-somministrazione con Paxlovid ma sia continuato anche dopo il trattamento con Paxlovid. Come generalmente raccomandato per la gestione delle interazioni farmacologiche, è necessario un approccio multidisciplinare per gestire la complessità di questa co-somministrazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP).
Inibitori della Janus chinasi (JAK)	↑Tofacitinib	Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tofacitinib. Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di tofacitinib.
Inibitori della Janus chinasi (JAK)	↑Upadacitinib	Le raccomandazioni posologiche per la co-somministrazione di upadacitinib con Paxlovid dipendono dall’indicazione di upadacitinib. Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di upadacitinib.
Farmaci che modificano il profilo lipidico	↑Lomitapide	Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, con forti inibitori l’esposizione aumenta di circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lomitapide. L’uso concomitante di Paxlovid con lomitapide è controindicato (vedere le informazioni sulla prescrizione di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antiemicranici	↑Eletriptan	La co-somministrazione di eletriptan entro almeno 72 ore dall’assunzione di Paxlovid è controindicata a causa del rischio di reazioni avverse gravi, inclusi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antiemicranici	↑Rimegepant	Evitare l’uso concomitante con Paxlovid.
Antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi	↑Finerenone	La co-somministrazione è controindicata a causa del rischio di reazioni avverse gravi, tra cui iperkaliemia, ipotensione e iponatriemia (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Antagonisti dei recettori muscarinici	↑Darifenacina	Considerato il rischio di un aumento sostanziale dell’esposizione a darifenacina e, di conseguenza, dei relativi eventi avversi, la co-somministrazione deve essere evitata a meno che si prenda in considerazione un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Antagonisti dei recettori muscarinici	↑Solifenacina	Considerato il rischio di un aumento sostanziale dell’esposizione a solifenacina e, di conseguenza, dei relativi eventi avversi, la co-somministrazione deve essere evitata salvo adottare un approccio multidisciplinare per gestirla in sicurezza.
Agenti neuropsichiatrici	↑Aripiprazolo, ↑Brexpiprazolo	Si raccomanda un adeguamento del dosaggio di aripiprazolo e brexpiprazolo. Per ulteriori informazioni, fare riferimento agli RCP di aripiprazolo e brexpiprazolo.
Agenti neuropsichiatrici	↑Cariprazina	La co-somministrazione è controindicata a causa dell’aumentata esposizione plasmatica di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi (vedere paragrafo 4.3).
Antagonisti degli oppioidi	↑Naloxegol	La co-somministrazione è controindicata a causa del rischio di sintomi di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)	↑Avanafil (13 volte, 2,4 volte), ↑Sildenafil (11 volte, 4 volte), ↑Tadalafil (124%, ↔), ↑Vardenafil (49 volte, 13 volte)	L’uso concomitante di avanafil, sildenafil, tadalafil e vardenafil con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Sedativi/ipnotici	↑Alprazolam (2,5 volte, ↔)	Il metabolismo di alprazolam è inibito a seguito dell’introduzione di ritonavir. Si richiede cautela durante i primi giorni in cui alprazolam è co-somministrato con ritonavir a dosi elevate secondo il suo precedente utilizzo come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, prima che si sviluppi l’induzione del metabolismo di alprazolam.
Sedativi/ipnotici	↑Buspirone	Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando buspirone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
Sedativi/ipnotici	↑Clorazepato, ↑Diazepam, ↑Estazolam, ↑Flurazepam	È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Sedativi/ipnotici	↑Midazolam orale (1330%, 268%)* e midazolam parenterale	Midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con Paxlovid può causare un forte aumento della concentrazione di midazolam. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Pertanto, la co-somministrazione di Paxlovid con midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP), mentre si deve usare cautela con la co-somministrazione di Paxlovid e midazolam parenterale. Dati disponibili relativi all’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento dei livelli plasmatici di midazolam da 3 a 4 volte. Se Paxlovid è co-somministrato con midazolam parenterale, ciò deve essere fatto in un’unità di terapia intensiva (ICU) o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e un’adeguata gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere presa in considerazione una modifica del dosaggio di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
Sedativi/ipnotici	↑Triazolam (> 20 volte, 87%)	È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 del RCP).
Sonniferi	↑Zolpidem (28%, 22%)	Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati con un attento monitoraggio degli effetti sedativi eccessivi.
Cessazione dell’abitudine al fumo	↓Bupropione (22%, 21%)	Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. Si prevede che la co-somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir riduca i livelli di bupropione. Si pensa che questi effetti rappresentino l’induzione del metabolismo del bupropione. Tuttavia, poiché è stato dimostrato che ritonavir inibisce anche il CYP2B6 in vitro, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. A differenza della somministrazione a lungo termine di ritonavir, non vi è stata alcuna interazione significativa con bupropione dopo la somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per 2 giorni), suggerendo che le riduzioni delle concentrazioni di bupropione possono manifestarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.
Steroidi	Budesonide, Fluticasone propionato per via inalatoria, iniettabile o intranasale, Triamcinolone	Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (i livelli plasmatici di cortisolo sono diminuiti dell’86%) in pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale; effetti simili potrebbero verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, ad esempio budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, la co-somministrazione di ritonavir a dosi elevate secondo il suo precedente utilizzo come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento non superi il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o il passaggio a un glucocorticoide, che non è un substrato per il CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, può essere necessaria una riduzione progressiva della dose per un periodo più lungo.
Steroidi	↑Desametasone	Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando desametasone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
Steroidi	↑Prednisolone (28%, 9%)	Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando prednisolone viene somministrato in concomitanza con ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata rispettivamente del 37% e del 28% dopo 4 e 14 giorni di ritonavir.
Terapia ormonale sostitutiva per la tiroide	Levotiroxina	Sono stati segnalati casi post-marketing che indicano una potenziale interazione tra prodotti contenenti ritonavir e levotiroxina. L’ormone tireostimolante (TSH) deve essere monitorato nei pazienti trattati con levotiroxina almeno il primo mese dopo l’inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir.
Antagonisti del recettore della vasopressina	↑Tolvaptan	La co-somministrazione è controindicata a causa del rischio di disidratazione, ipovolemia e iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3 del RCP).